隨著心血管藥物的完善和普及，惡性腫瘤已經(jīng)成為很多發(fā)達(dá)國(guó)家的第一“殺手”。盡管全球每年腫瘤治療花費(fèi)超過(guò)3000億美元，并且無(wú)論基礎(chǔ)研究還是制藥工業(yè)在腫瘤藥物開發(fā)的投入都超過(guò)其他任何疾病領(lǐng)域，但每10萬(wàn)人惡性腫瘤死亡人數(shù)下降非常緩慢。某些腫瘤（如甲狀腺癌）的死亡率下降更多是與過(guò)度檢測(cè)有關(guān)，并非治療效果的改善。那么，為什么腫瘤藥物開發(fā)如此困難呢？五大傳統(tǒng)難點(diǎn)　　腫瘤藥物開發(fā)的傳統(tǒng)難點(diǎn)包括以下5個(gè)方面：一是腫瘤本來(lái)就來(lái)自正常組織，無(wú)論細(xì)胞內(nèi)部外部結(jié)構(gòu)、生存條件（如與免疫系統(tǒng)的關(guān)系）都與正常組織非常相似，極少蛋白僅對(duì)腫瘤生存十分關(guān)鍵、而對(duì)正常細(xì)胞無(wú)所謂。二是即使有這樣的蛋白（比如變異EGFR），找到僅僅擊中變異蛋白的高選擇性藥物分子也不容易，CDK4/6抑制劑經(jīng)歷幾代化合物探索才找到Ibrance。三是腫瘤組織與正常組織耐打擊能力的區(qū)別。除了B細(xì)胞外，正常組織耐受不了10%的損失，但腫瘤組織被殺傷到檢測(cè)水平以下幾乎都會(huì)卷土重來(lái)。四是腫瘤的異質(zhì)性。本來(lái)每個(gè)腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞區(qū)分就有限，而每個(gè)腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的區(qū)分點(diǎn)又各不相同，令選擇性殺傷腫瘤更加困難。五是受限于當(dāng)前技術(shù)允許范圍。比如臨床前相對(duì)成熟和價(jià)廉的評(píng)價(jià)技術(shù)預(yù)測(cè)臨床療效能力有限，而更能預(yù)測(cè)臨床表現(xiàn)的技術(shù)開發(fā)成本又很高昂。“殺手”是轉(zhuǎn)移腫瘤精準(zhǔn)控制腫瘤，首先要知道哪些腫瘤細(xì)胞是真正的“殺手”。腫瘤被認(rèn)為是基因變異疾病，但多數(shù)有基因變異甚至致癌基因的細(xì)胞不能形成腫瘤，形成腫瘤的變異組合也并非都是致死的。而真正“殺死”患者的是轉(zhuǎn)移腫瘤。比如前列腺癌細(xì)胞，如果不能在骨、腦等組織“落地生根”，那么即使擁有腫瘤hallmarks（如增長(zhǎng)失控）也通常不會(huì)導(dǎo)致患者死亡，不一定要“斬盡殺絕”。所以，腫瘤是個(gè)變異細(xì)胞在別人地盤獲得生長(zhǎng)能力的疾病，而不僅僅是在自己的地盤生長(zhǎng)失控的疾病，雖然二者可能存在因果關(guān)系。腫瘤藥物可能只需要?dú)⑺擂D(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞（而不需要?dú)⑺澜^大多數(shù)沒有能力轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞），就能大幅度降低腫瘤致死率。如果能做到這一點(diǎn)，腫瘤藥物的治療窗口有可能顯著增大?！稗D(zhuǎn)移”的致命因素是什么？　　不過(guò)，這是個(gè)高難技術(shù)問題。到目前為止，轉(zhuǎn)移腫瘤與原位腫瘤的生物學(xué)區(qū)分尚無(wú)可靠線索。腫瘤離開原位相對(duì)容易，但在新的組織中生存下來(lái)是很難的，據(jù)估計(jì)只有萬(wàn)分之一的游離腫瘤細(xì)胞有這個(gè)能力，而練就這門“功夫”的關(guān)鍵現(xiàn)在還不清楚。雖然每種癌癥各不相同，但天生就四處闖蕩的血細(xì)胞癌變后（白血?。┺D(zhuǎn)移的并不多見，說(shuō)明腫瘤細(xì)胞與其他組織各方勢(shì)力勾結(jié)的能力是轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，“到此一游”并不致命。所以，腫瘤藥物研發(fā)如此困難的主要原因，是我們還不知道關(guān)鍵時(shí)刻總“進(jìn)球”的是誰(shuí)，所以不得不廣泛打擊所有能“踢兩腳球”的“普通人”。而良性腫瘤擁有除轉(zhuǎn)移以外的所有hallmarks，但不致死。那么，究竟誰(shuí)是“敵人”、誰(shuí)是“朋友”？對(duì)于腫瘤藥物研發(fā)，什么是腫瘤真正的hallmark？這是個(gè)首要問題，會(huì)深刻影響靶點(diǎn)、治療策略和評(píng)價(jià)體系的選擇：選擇性殺傷快速分裂細(xì)胞的藥物，或許更多時(shí)候只是個(gè)血液毒素；靶向療法評(píng)價(jià)要看是否傷及腫瘤“精英”，殺傷最多腫瘤細(xì)胞或許不應(yīng)作為評(píng)價(jià)新藥療效的主要根據(jù)。本站系本網(wǎng)轉(zhuǎn)載，轉(zhuǎn)載目的在于傳遞更多信息，并不代表本網(wǎng)贊同其觀點(diǎn)和對(duì)其真實(shí)性負(fù)責(zé)。本站文章版權(quán)歸原作者所有，如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問題，請(qǐng)?jiān)?0日內(nèi)與本網(wǎng)聯(lián)系，我們將在第一時(shí)間處理！